华大基因违规审批?


7月初,华大基因的基因测序产品正式获批。7月中旬,其竞争对手紫鑫药业的合作方中科院北京基因组研究所DNA序列测定技术研究开发中心常务副主任任鲁风发文认为,国家食药总局在审批华大基因产品的过程中可能存在违法、违规环节。
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受邀来做科普,结果刚注册就被要求回答这种敏感问题。
我关注的问题,更多的是从医疗器械注册本身的问题。相信圈子里的同仁们都知晓,前期唐筛工作绝大部分都是通过HiSeq平台完成的,现在报批的是CG和Ion Proton平台,其数据可靠性是否得到充分的验证,这是关系其进入临床市场、关乎受检人群安全性的关键。举例来说,国外一般要求唐筛reads数达到30M,国内的一些报道称Ion Proton一次反应(产出60M reads)可做6个人的筛查,CG平台的数据报道我没看到过,所以,能否准确有效的获得临床诊断结果,会否因数据量不足产生假阴性或假阳性,CFDA是否应该慎重一些?或者CFDA已经得到了充分的验证,那能否公开信息作为这项工作今后的参考标准?
突然有急事需要处理,找时间再说国产化和进口产品的问题。有兴趣的童鞋可以去看我科学网博客里的回复,欢迎大家讨论指教。谢谢。

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上次的话题没说完,不过打很多字太费时间了,此前有记者就测序技术自主研发之路该如何走的问题给过我一个采访提纲,我逐条给出了我的想法,就贴在这里供大家参考吧。

主题一:洋为中用还是养虎为患?——基因测序抢占市场,应该使出什么招数?(市场角度)
1.在当前的基因测序市场中,一些领头羊企业采取与国外企业合作或者收购的方式,对此,您如何看待?您认为应该大企业该采取何种策略?

目前所谓的一些领头羊企业,主要是针对于测序技术服务市场,从最早的华大一家独大,到目前的百家争鸣,但受限于这项技术本身的条件来源,基本上都是采用购买国外仪器、试剂,接受国内外客户(以国内科研用户居多)的技术合作服务合作的模式,在真正临床应用,则主要集中于唐氏筛查方面。
应该说,对于这些以技术服务为主要业务的企业来说,并不具备在技术源头的解决方案,则更便利更快捷的市场准入是决定其企业生存的关键。受国家法律法规约束,准入途径一旦出现封闭(如二月叫停事件),企业则失去了赖以生存的基本能力,这是这个新兴行业在国内目前相关法规体制不健全的现状下,所面临的生死攸关问题。
因此就不难想象,企业在技术条件上没有选择余地的情况下,只能采用与国外厂商合作的方式来解决“国产化医疗器械”的问题,以期能够继续开展临床检测业务,但对于引进的技术产品本身,因为利润空间和市场竞争方面的考虑,相信这些企业并无太大兴趣。但国外厂商显然不会仅仅满足于合作方的应用消耗,其更希望通过“国产化”打开国内相关应用领域的准入门槛,让更多的受限机构购买其产品,肯定会用一定的产品销售业绩作为其产品“国产化”的条件。结局将是,国外厂商的“国产化”产品顺利打破行业贸易壁垒实现倾销;国内合作方企业市场被进一步压缩苟且偷生;国外厂商以防止核心技术外流的理由限制“国产化”产品在技术层面的引进吸收;尚不健全的技术规范门槛荡然无存,非规范检验机构林立,形成以牺牲质量为代价、以低价冲击市场的恶性竞争环境,造成临床检验水平的低劣化,最终毁掉这一被全世界看好的前沿技术市场。
对于应对策略而言,实话实说,华大开了个好头,但没能耐住性子等待收成。当初收购CG之举,实在是完美的布局。当一个企业又能够占据市场份额,有能够在技术能力上从头到尾实现自主的解决方案,如果能够多一点点耐心,真正实现创新的持续性发展,以自主技术带动市场,以市场回馈技术创新,相信十年内无人能出其右。但目前的局面只会造成市场的鱼龙混杂,无规无法。
如果作为负责任的大企业,我的建议是,遵循科学规律,遵守市场规则,遵照法律法规,参考国外先进的推广应用经验,对这一新兴技术市场,制订科学、严谨、规范的技术标准,以标准约束应用市场的规范化。与此同时,引进吸收先进技术,形成自主创新和技术层面自给自足,最终实现企业的可持续性发展和应用市场的有效秩序。

2.国内自主创新的基因测序企业面临外有巨虎,内有强龙,虽然暂时未达到上市标准,面临此种局面应该采取何种市场策略?其他中小基因测序企业呢?
没有一项技术能够包打天下包治百病,这是科学规律。国产自主创新的基因测序技术,基础和起步都与国外不可同日而语,说落后十年都不算夸张,那我们是否就应该缴械待屠?
从技术角度而言,目前成熟的测序技术的核心技术,基本都来源于上个世纪七十至八十年代所发明的几项分子生物学基本技术,关键在于利用这些基本技术进行组合、改进、优化和衍生的能力,造就了如今丰富多彩的技术市场。技术创新并非单纯指发明一项此前从未有过的技术,而是指如何在已有的知识体系下发展出更加高效更加有力的解决实践问题的手段。纯粹的山寨是不存在的,或者说是没有市场的,国内做测序技术的单位,都各自有各自的绝活,这个问题,最终是要通过市场来进行考验的,如果创新度不足以打动消费者,那必将面临失败的结局。
由此可见,国内测序技术的自主创新,来源于研发者对基础技术的理解、掌握和发展,研发者对最终实现技术的信心才是决定是否继续进行的根本。技术研发和创新之路不可能一蹴而就,如果坚持这条路线,则需要在产业布局方面争取丰厚的经费资源,以及稳定有效地研发团队,综合分析知识产权壁垒,加强自身知识产权保护。
在这方面,原创而未上市阶段,资金保障成为关键问题,争取国家科技项目具有不确定性和时效性问题,并受政策风险影响,资本途径几乎成了唯一办法,而这种方法在后续阶段面临的巨大风险是资本方对市场利益的追求和技术方对科学规律严谨性的把握直接的时间差冲突。唯一但依旧薄弱的解决途径是,事先对整个研发至上市环节做出完善的规划和重复的沟通信任。

3.基因检测市场有种说法,先“吃螃蟹”的不赚钱,请问如何看待?
基因检测市场是一个新兴市场,也是一个依托于最前沿的科学技术水平的渐进性市场。这种性质决定了先进入这一市场的机构,形成的产品和技术服务所采用的技术和数据在不断的更新和优化,而先行企业比后进企业面临了更多的市场开拓、资金回笼等产业发展方面的羁绊,还要有精力进行技术升级,因此会形成一种前人栽树后人乘凉的模式,也就是说先行企业把市场需求打开了,而后进企业依托更先进的技术来抢占市场。看似有些不公平不合理,但实则并非完全如此。
首先,新技术和技术升级对于解决市场应用问题的能力是需要经过现实检验的,并非新技术比老技术更合理、更有效、更安全。其次,先行企业对于市场环境的把握以及技术应用经验,具有后进企业所不可能超越的优势。再次,后进型企业中相当一部分都是跟风性质的,其在创新能力和应用技术方面通常底蕴不足,可能很快在竞争中落败。
因此,所谓的先吃螃蟹不赚钱,可以说在高新技术市场是一个常见的现象,但充其量是个表面现象。企业需要在抢占市场的同时,更多的投入精力于加强自身技术经验优势和创新能力,总结经验,建立科学有序发展的行业标准,积极参与甚至主导对整个市场的技术规范化,打铁还需自身硬。

4.民众对基因测序的期待、市场的火热及市场有序发展之间应该怎样把握?
民众对于基因测序更多的是一种迷信式认知,这一问题来源于科普工作的薄弱,而且在发达国家同样存在这样的问题,短期实现民众对这项技术的充分理解是不现实的。但对于产业市场和资本市场,其敏感性和对先进技术的认知度则要超出民众认知很多,但其性质决定了其根本目的还是看中了这项技术的钱景。马克思说过:“如果有100%的利润,资本家们会挺而走险;如果有200%的利润,资本家们会藐视法律;如果有300%的利润,那么资本家们便会践踏世间的一切!”因此,在对利润的追求上,科学规律和法律法规就可能成为被抛弃的内容,同样就谈不到市场的科学有序发展。
民众的理解,需要循序渐进的长期科普事业来实现,这也是科学家们的责任和义务。
市场的良性发展,需要政府的有效监管、企业的自节自律、以及相互之间形成合理的规范原则,缺一不可。这里面尤其要强调企业自律问题,不要被资本把持而失去底线,应该积极参与到整个市场运行和可持续发展的规则制订中,说白了就是,联合起来大家都能吃饱,而且可以越吃越好;恶性竞争和底线的打破,可能会吃一顿饕餮大餐,然后饿死街头。

5.我国基因测序发展路径问题:自主创新还是引进吸收?如果引进吸收,是否能真正消化吸收再创新,还是等于白白送掉市场?如果自主创新,短期内是否具备这样的能力来符合市场的需求?
自主创新和引进吸收并不冲突,这是创新的两种方式,或者说是创新能力的不同体现形式。在目前国内的科技发展水平上,没有引进吸收,自主创新就是无根之木;有了引进吸收,自然会在或多或少的层面上形成自主创新。
具体到测序技术而言,目前市场上所见的所谓创新方式,CG无疑可以归为引进吸收,而对于Ion Proton和NextSeqCN而言,斗胆妄言,这不叫创新,这叫贴牌。老外不会傻到把核心技术都拱手相送,没有核心技术我们引进吸收的是啥,外观设计吗?创新的判别标准是,在现有的技术、产品上,形成了对技术应用、性能指标等关键因素具有明确先进性的改造、升级或优化。等这几家能有真正的创新拿得出手时,我一定由衷的给个赞。
无论是自主创新,还是引进吸收,亦或是全盘进口,对于市场的需求而言,并无太多不同之处。市场的需求是,利用已有的成熟技术,解决此前难以解决的问题,并在技术成熟度、经济性和安全性等方面能够达到市场认可水平。换言之,符合市场需求有很多途径,但必须遵循市场规则,行业法规也是市场规则的体现形式,建立并遵守科学合理有效的市场规则是这一新兴市场得以发展的关键。

主题二:基因测序仪,国内只能看着干着急?(技术角度)
1.国内自主创新基因测序仪到底要不要做,要做的话做什么?(此处前半部分问题能否引用您在科学网博客对博友评论的回答?)

我科学网博客的评论问答均可采用,因为是我自己写的,其他一些媒体上的“转述”,有些是很不负责任的臆断甚至编造,最好不要采用。
前文提到了,是否继续,依靠研发者的信心。对于自主创新的技术,如果对其进入市场和创造价值的能力有所怀疑的话,那就可以洗洗睡了。
前文也提到,没有一种技术可以包打天下,所以几乎所有的测序技术类型都能找到其适用的狭缝市场,包括已经退市的技术。454明年就退市了,但哪个专家能跳出来说454的长读长没有意义;CG现在火的如日中天,可连接酶测序技术的鼻祖SOLiD系统几年前就淘汰了。
对于做什么的问题,每个人对技术的理解不同,就会有不同的评判,这样才会造就不同的测序技术百花齐放。

2.国内自主创新基因测序仪究竟做到了什么程度?如何客观评价?
目前国内做测序技术研发的机构包括:
1、深圳华因康,最早做出测序仪样机,连接酶法,现已向CFDA申请注册;
2、南京普东兴,前身是无锡艾吉因,也有了样机,连接酶法,正在优化测试;
3、北大谢晓亮项目组,从美国带回的技术,有样机,聚合酶结合γ磷酸荧光标记技术,此前与山东威高集团合作;
4、华大,收购自CG,据称其测序设备已量产,连接酶法,已获CFDA注册认证;
5、中科院北京基因组所/中科紫鑫公司,基因组所和半导体所研发的原理样机,后半导体所部分转让给中科紫鑫,有样机,公众测试样机正在生产加工,聚合酶结合焦磷酸发光技术。
至于评价,我认为谁都不可能做出绝对客观的评价,只有市场才能做出相对公正的评价,我们不妨拭目以待。

3.自主创新基因测序仪研究到底谁能牵头?
这个问题应该请科技部领导回答。
2011年863立项二代测序技术专项,该专项据说获得财政部2.7亿元预算。2011年对这一项目的争夺可谓惨烈,最终有5个单位拿到,华大、北大、清华、东南大学、上海交大,1年的项目,每家预算500万(后来砍预算,每家只拿到400万左右),然后华大以技术需要保密为由退出,这也就成为了至今国字头科研项目支持测序技术的唯一投入经费,不到2000万元。
2013年,863立项第二轮测序专项,批给了北大、华大和华因康,但恰好赶在科技部出台后资助政策之后,测序专项有幸成为第一个享受该政策的项目,也就是科技部先给你立项,你们先自己筹钱做,项目结题时(2015年4月)来验收,达到当初承诺的指标就把项目经费给你。可能这算是科技部鼓励自主创新的一种机制吧。
谁能牵头的问题,含糊其辞几句吧。基本条件需要;具有基因组学应用基础和测序技术开发基础;一支具有前期经验的交叉学科研发团队;具有产业化转化经验和体制保障;具有健康的产业资金保障和资方技方关系。

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华大集团公共传播与政府事务首席代表徐萍对外界质疑提出回应

任鲁风质疑点之一:测序通量不够
“此次华大获批的4个产品,说穿了就是华大去年3月收购CG公司(Complete Genomics)所获得的测序系统,以及LifeTech公司(Life Technologies,现被Thermo Fisher收购)的Ion Proton系统(也有说法是Ion Torrent系统,但从唐筛测序技术上看,Ion Torrent即使采用318芯片,其最大500万条读出序列的通量也远远不够用,国外在唐筛方面的应用一般需要测到3000万条序列),摇身一变成为了BGISEQ-1000和BGISEQ-100两款仪器,至于试剂盒,则是这两款机型的配套基础测序试剂。从CFDA数据库信息显示,这两款仪器在武汉生产,试剂则是在深圳生产。对此,本人的直接反应就是,困惑和疑问。”

华大回应:临床验证符合率均达到99%以上华大方面表示,此次申请注册的产品经3个临床验证项目20余家药物临床试验机构,近超过10000例样本的临床验证,临床验证符合率均达到99%以上,最后经国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心和行业专家对测序仪联合本次申报的产前试剂联合评审,准予批准上市。

任鲁风质疑点之二:获批时间太快
“本人有幸去年底在深圳瞻仰过华大的CG系统,当时仅有的4台设备,半年时间就完成了医疗器械注册流程所需的标准体系建立、产品检验、临床试验和审批程序,当真如公告中所言,”在相关产品注册工作中精心组织、加强协作、严格审评,在确保产品安全、有效前提下,保证了工作的进度“,可谓前所未有的效率。
LifeTech的Ion Proton系统2012年9月宣布上市,就开始在美国FDA申请注册,至今未果,华大在去年10月份购入一批,应该还不是如CG一般买断技术,结果同样8个月的时间就拿到了注册证书,老美是不是该自惭形秽一下,而且,这个证书是不是应该给LifeTech共享一下,毕竟是人家的技术,人家的设备,连芯片耗品也是人家的。”

华大回应:从开始准备到最终获证历时14个月华大集团公共传播与政府事务首席代表徐萍对记者回应称:“华大的无创技术研发从2008年开始,为期五六年。从2013年3月全资收购CG获得全部知识产权后,开始进行技术转移、零部件到位、临床前试制,并按照医疗器械相关法规程序要求及流程准备至最终获证历时14个月。”

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中国政府不是傻逼,科技部药监局那帮人会不清楚国内体制内搞科研的人弄国家经费的做法?测序仪这玩意不是发两篇文章混个职称就能糊弄过去的,这得到市场上真刀真枪的干的,之前药监局前局长郑局刚被打靶,就是乱批国产药物。换句话说,如果华大不是收购CG换来核心技术,而是自己捣腾,借给药监局十个胆子也不可能这么快批准,站在公务猿的角度,毕竟乌纱帽比所谓的纯国货重要的多的多。任所长搞学术太久,还是对政治缺乏基本的常识啊。

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我很关注基因测序这个行业,也有不少朋友在这个圈子里工作,华大作为业界领头羊,虽然还不够成熟,存在诸多的问题,但是比起其他每年不知从哪里冒出来的新测序公司靠谱的多。基因这一行,每年几百家公司成立,也有几百家公司倒闭,都是冲着这个新兴的行业来投机,糊弄地方政府政策支持,糊弄百姓谋取暴利。
我认为华大基因这么大一个公司,在大是大非面前一定是有他们的长远考虑的,客观的事实就是市场越规范对行业大佬越有利,对新进入者壁垒越高,华大肯定是有建立行业标准、行业规范的野心的。

违规审批不但他们不会做,政府也不会答应,如此揣测,用心只怕醉翁之意不在酒吧?

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个人还是比较支持华大基因的。华大基因的无创技术研发从2008年开始,为期五六年。从2013年3月全资收购C G获得全部知识产权后,开始进行技术转移、零部件到位、临床前试制,并按照医疗器械相关法规程序要求及流程准备至最终获证历时14个月。

市场不断炒作基因测序业的前景,各路资本纷纷看好,但有基因测序概念股之称的紫鑫药业并不被资本市场看好。这其中的道理,大家都懂得,大家继续支持华大基因吧,相信第二代基因测序诊断产品的获批,为孕产妇带来福音,推动优生优育。

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呵呵
吃不到葡萄就说葡萄是酸的。

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怎么可能是违规审批?你知道华大对基因测序的研发投入是多少吗?这是商业机密。

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