分子靶向治疗在非小细胞肺癌上的应用现状


肺癌是发病率和病死率最高的肿瘤之一,非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的85%,60%~70%NSCLC就诊时已处于Ⅲ期或Ⅳ期,失去根治机会,只能采用化疗来延长生存、缓解症状,但目前的化疗有效率较低,毒副反应大。分子靶向治疗是目前医疗界研究的热点,那么这项技术在非小细胞肺癌上的应用现状是什么?处于什么水平?有什么展望?
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赞同来自: 李春鑫 雨霄子晴 Alex summer


随着分子生物学研究的不断深入,发现了在NSCLC发生、维持和进展中的某些基因,包括的ALK(间变性淋巴瘤激酶)、EGFR、KRAS等多个与NSCLC相关的驱动基因,通过对这些突变的基因的检测,有助实现肺癌的个体化诊疗。
最近有针对这个靶向药物的文章发表。
特罗凯(盐酸厄洛替尼片)是2007年罗氏医学部在中国上市的新型高效的靶向治疗药物,用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)在既往化疗失败后的三线治疗。这一药物适用于所有非小细胞肺癌患者,是目前世界上唯一被证明能够显著延长非小细胞肺癌患者生命的靶向抗癌药物,分别于2004年11月和2005年9月在美国和欧洲通过审批,用于化疗失败后的非小细胞肺癌的二/三线治疗,在全球超过75个国家批准上市。
研究人员完成了国际上第一项对比特罗凯单药与化疗用于EGFR突变肺癌患者一线治疗的研究OPTIMAL,最终证实了接受靶向治疗的有效率高达83%,患者中位无进展生存达13.7个月;化疗有效率仅为36%,患者中位无进展生存为4.6个月。
这为分子靶向治疗癌症提供了新证据。

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靶向治疗是指在分子生物学诊断的基础上,利用肺癌细胞和正常细胞之间存在的差异,有针对性地抑制肺癌细胞生长和增殖,例如,采用拮抗受体、抑制肿瘤生长所需的血管和阻断肿瘤生长的信号传导通路等方法来抑制肺癌细胞生长和增殖,从而达到治疗目的。
肿瘤分子靶向治疗的关键就是要找到肿瘤细胞存在的靶点,也就是靶向治疗攻击的是肿瘤细胞的某一个或多个靶点,只要肿瘤含有这个靶点,就适合这种靶向治疗。靶向药物根据其作用的靶点,目前可以分为以下几类。
1.以表皮生长因子受体为靶点
根据作用的方式又分为两类,一是细胞内的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),通过抑制肺癌
细胞内的酪氨酸激酶区激活从而促进细胞的凋亡,这类的代表药物是厄洛替尼,吉非替尼和我国的埃克替尼等;二是细胞外的单克隆抗体,通过阻断配体和受体结合,从而发挥抗肿瘤作用,如西妥昔单抗。
2.以血管生成相关的基因为治疗靶点
该靶点的药物有贝伐珠单抗,这类药物主要通过抑制与血管形成相关的内皮细胞,从而抑制肿瘤新生血管的生成,最终达到抑制肿瘤的目的。
3.以间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因为靶点
ALK在肿瘤细胞生长和发展过程中起关键作用,ALK基因可通过与棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)基因形成EML4-ALK融合基因,从而促进肺癌细胞生长,针对存在EML4-ALK融合基因的患者,ALK抑制剂(Crizotinib)即为该类患者的靶向药物。
4.多靶点抗血管生成药物
如范德他尼、索拉非尼、舒尼替尼等,这些药物可作用于多种靶点而发挥抗肿瘤作用,但这类药物目前为止尚无关键性研究得到临床有效性的研究结果。

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分子靶向治疗药物研究的快速发展,使得疗效良好的新药不断被推出。在日本进行的一项一期临床试验中,一种名为ZD6474的药物,对非小细胞肺癌的有效率达44.4%。储大同教授说,一期临床能取得如此之高的有效率还前所未有,因此很是振奋人心。在接下来进行的二期临床研究中,研究人员采用ZD6474和Iressa交叉试验的方法,对经化疗失败的患者进行二线治疗,即让经ZD6474治疗无效的患者再接受Iressa治疗;让采用Iressa治疗无效的患者再接受ZD6474治疗。研究人员通过这种方法来判断这两种药物的效果。这一研究的前半部分(即两药交叉应用前)的结果已证实,在肿瘤进展时间(TTP)上,ZD6474明显超过后者(有统计学意义)。两药交叉应用后的结果,要待明年才能得出。储大同教授预计,采用Iressa治疗无效的患者,接受ZD6474治疗后可能还会有效;而采用ZD6474治疗无效的患者再接受Iressa治疗,可能对其中大部分人还是无效。因为,ZD6474是可进行多靶点同时阻断的药物,它可同时作用于EGFR和VEGF。而如前面所说,Iressa仅作用于EGFR。这就是多靶点同时阻断的好处。这也提示人们,新一代分子靶向治疗药物的发展是朝着同时作用于多个靶点、抑制多个癌症通。
分子靶向治疗药物的不良反应发生率远远低于化疗。众所周知,化疗会严重影响患者的生活质量,而Iressa和Tarceva等分子靶向治疗药物的不良反应,一般只是I、II度的皮肤反应和I度腹泻,其III度不良反应(如骨髓抑制等)的发生率很低。据统计,Iressa的III度不良反应的总发生率不超过8%,而泰索帝仅III/IV度的骨髓抑制这一不良反应的发生率就达30%~40%。

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未来免疫治疗会是王道。
PD1的抗体正在进行临床实验,个人非常看好它在激活人自身免疫系统后的肺癌治疗效果。

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分子靶向治疗为晚期NSCLC治疗带来希望,但目前大多药物尚处于临床前期,还需要一个长期的过程。需要在今后的临床实践中加以证实。目前应用综合治疗手段。在出现不同疗效后,及时作出个体化的判断。

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